El único voluntario de un estudio único que incluye una técnica de edición de genes ha muerto, y los responsables del ensayo intentan ahora averiguar qué lo mató.
Terry Horgan, un joven de 27 años que padecía distrofia muscular de Duchenne, murió el mes pasado, según Cure Rare Disease, una organización sin ánimo de lucro con sede en Connecticut fundada por su hermano, Rich, para intentar salvarle de esta enfermedad mortal.
Aunque se sabe poco sobre cómo murió, su fallecimiento se produjo durante uno de los primeros estudios para probar un tratamiento de edición genética construido para una persona. Esto hace que se cuestione la perspectiva general de este tipo de terapias, que han alimentado las esperanzas de muchas familias que se enfrentan a enfermedades raras y devastadoras.
“Toda esta noción de que podemos hacer terapias genéticas de diseño es, yo diría, incierta”, dijo Arthur Caplan, un especialista en ética médica de la Universidad de Nueva York que no participa en el estudio. “Estamos en el límite de la experimentación”.
El estudio de seguridad en fase inicial fue patrocinado por la organización sin ánimo de lucro, dirigida por la Dra. Brenda Wong, de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts, y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos. La esperanza era utilizar una herramienta de edición de genes llamada CRISPR para tratar la forma particular de Horgan de la distrofia muscular de Duchenne. Esta rara enfermedad genética de desgaste muscular está causada por una mutación en el gen necesario para producir una proteína llamada distrofina. La mayoría de las personas con Duchenne mueren por problemas pulmonares o cardíacos causados por ella.
En este punto, no está claro si Horgan recibió el tratamiento y si el CRISPR, otros aspectos del estudio o la enfermedad misma contribuyeron a su muerte. Las muertes no son inéditas en los ensayos clínicos, que prueban tratamientos experimentales y a veces implican a personas muy enfermas.
Pero los ensayos con CRISPR son relativamente nuevos. Y Fyodor Urnov, experto en CRISPR del Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California en Berkeley, dijo que cualquier muerte durante un ensayo de terapia génica es una oportunidad para que el campo tenga un ajuste de cuentas.
“El primer paso es lamentar el fallecimiento de un alma humana valiente que aceptó ser básicamente un participante en un experimento con un ser humano”, dijo Urnov. “Pero luego, en la medida en que podamos, debemos aprender todo lo que podamos para trazar un camino hacia adelante”.
POCAS RESPUESTAS TODAVÍA
Un comunicado de Cure Rare Disease dijo que múltiples equipos de todo el país están estudiando los detalles del ensayo y sus resultados, y que la empresa tiene la intención de compartir los hallazgos con la comunidad científica.
“Probablemente tardaremos entre 3 y 4 meses en llegar a una conclusión completa”, dijo el portavoz Scott Bauman. “A estas alturas del partido, decir cualquier cosa es pura especulación”.
La compañía, que también está trabajando en otras 18 terapias, dijo en su declaración que el trabajo de los equipos es esencial no sólo para arrojar luz sobre el resultado del estudio, sino también “sobre los desafíos de la terapia génica en general.” Mientras tanto, dijo, “seguiremos trabajando con nuestros investigadores, colaboradores y socios para desarrollar terapias para las enfermedades neuromusculares en nuestra línea de producción.”
Bauman dijo que la compañía ha presentado un informe sobre la muerte de la con la FDA como se requiere. La FDA se negó a publicar o confirmar el informe.
Sarah Willey, portavoz de la Escuela de Medicina de Chan, dijo que los científicos allí proporcionó datos a la empresa para el informe. Más tarde envió un correo electrónico para decir que nadie de allí haría más comentarios; por respeto a los deseos de la familia, toda la información provendría de Cure Rare Disease. Monkol Lek, un experto en genética de Yale que ha colaborado en el esfuerzo, no respondió a una solicitud de comentarios. La portavoz de Yale, Bess Connolly, pidió a un reportero que le explicara el contexto de la historia, pero no respondió a un correo electrónico de seguimiento ni a una llamada telefónica.
Una pregunta crucial es si CRISPR jugó un papel en la muerte de Horgan.
La herramienta química puede utilizarse para “editar” genes haciendo cortes o sustituciones en el ADN. Esta herramienta ha transformado la investigación genética y ha impulsado el desarrollo de docenas de terapias experimentales. Los inventores de la herramienta ganaron el Premio Nobel en 2020.
En este caso, los científicos utilizaron una forma modificada de CRISPR para aumentar la actividad de un gen. El CRISPR terapéutico se inserta directamente en el cuerpo y se entrega a las células con un virus.
Pero CRISPR no es perfecto.
“Sabemos que CRISPR puede fallar en su objetivo. Sabemos que CRISPR puede ser parcialmente eficaz. Y también sabemos que puede haber problemas con… los vectores virales” que introducen la terapia en el cuerpo, dijo Caplan. “Las banderas rojas están volando aquí. Tenemos que asegurarnos de que se aborden muy, muy rápidamente”.
Ya han surgido problemas de seguridad en estudios de terapia génica. A finales del año pasado,Pfizer informó de la muerte de un paciente en su ensayo en fase inicial de otra terapia génica para la distrofia muscular de Duchenne. Y en un importante revés anterior para el campo de la terapia génica, Jesse Gelsinger, de 18 años, murió en 1999 durante un estudio que consistía en colocar genes sanos en su hígado para combatir una rara enfermedad metabólica. Los científicos supieron más tarde que su sistema inmunitario reaccionó de forma exagerada al virus utilizado para administrar la terapia. Muchos estudios recientes, incluido el ensayo de Cure Rare Disease, utilizan un virus diferente que se considera más seguro.
¿Otra diferencia? En el ensayo reciente sólo participó una persona, un tipo de ensayo sobre el que Caplan se muestra escéptico.
La reciente muerte de Horgan, dijo, “puede hacernos pensar si realmente nos gustan los estudios con una sola persona, y si queremos decir: ‘No, éticamente, al menos hay que hacer un ensayo en el que se alineen 5, 10, 20 personas (y) se aprenda de los datos’. “
UN ‘PIONERO MÉDICO’
En la página web de la empresa, Horgan fue descrito como un “pionero médico” que “será recordado como un héroe.”
En 2020, el residente de Montour Falls, Nueva York, escribió en su blog que le diagnosticaron Duchenne a los 3 años. De niño, dijo, le encantaban los ordenadores -una vez construyó el suyo propio- y jugaba a atraparlos en la entrada de casa con su familia cuando aún podía caminar. Más tarde, utilizó una silla de ruedas motorizada. Estudió ciencias de la información en la Universidad de Cornell y pasó a trabajar en el departamento de ciencias de la información.
“A medida que crecía y empezaba a entender lo que significaba tener DMD, mis temores sobre esta enfermedad empezaron a crecer cuando empezó a manifestarse”, escribió Horgan. “No hubo muchos, o ninguno, ensayos disponibles para mí a lo largo de los años” – hasta que éste trajo la perspectiva de un medicamento personalizado.
Horgan se inscribió en el estudio el 31 de agosto. El plan consistía en suprimir su sistema inmunitario para preparar su cuerpo para una terapia única de edición genética administrada por vía intravenosa en la facultad de medicina de la UMass, seguida de un seguimiento en el hospital. La compañía explicó que la terapia está diseñada para aumentar el nivel de una forma alternativa de la proteína distrofina usando CRISPR, con el objetivo de estabilizar o potencialmente revertir la progresión de los síntomas.
Urnov, director científico para la tecnología y la traducción en el instituto de genómica de Berkeley, dijo que ninguna otra prueba dirigida a esta enfermedad utilizando este tipo de virus para entregar esta carga útil particular con su forma modificada de CRISPR.
Otros ensayos de terapia génica -como los dirigidos a los trastornos sanguíneos de la anemia de células falciformes y la beta talasemia- implican la extracción de células madre de la sangre de una persona, el uso de CRISPR en el laboratorio y la posterior introducción de las células alteradas en la persona. La primera vez que se utilizó CRISPR para editar genes dentro del cuerpo fue para tratar una mutación causante de ceguera.
Dada la “excepcionalidad” del enfoque de Cure Rare Disease, Urnov dijo que no cree que la muerte de Horgan tenga un gran impacto en cosas como el uso de la terapia génica para solucionar enfermedades de la sangre. Sin embargo, dijo que determinar la causa exacta ayudará a informar a los científicos de todo el campo.
“La historia nos enseña que en el caso de este tipo de muertes -que han sido raras- que una inmersión profunda en lo sucedido fue crítica para que el campo avanzara”.
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El Departamento de Salud y Ciencia de Associated Press recibe el apoyo del Departamento de Educación Científica del Instituto Médico Howard Hughes. La AP es la única responsable de todo el contenido.